A comme AMH...

L'existence d'un facteur testiculaire responsable de la régression des canaux de Müller chez le foetus mâle, facteur distinct de la testostérone, avait été postulée dès 1947 par Alfred Jost. Sur l'embryon de lapin, Jost avait en effet montré que la testostérone, si elle était l'agent responsable du développement des structures wolffiennes, était incapable d'induire la régression des structures mullériennes, et donc d'assurer une virilisation complète des foetus XY. Rappelons que les canaux de Müller sont l'ébauche embryonnaire de l'utérus, des trompes et de la partie haute du vagin et que les canaux de Wolff sont l'ébauche des déférents et des vésicules séminales. Il a fallu plus de 40 ans pour que cette Hormone Anti-Mullérienne (AMH) ou Mullerian Inhibiting Substance (MIS) soit complètement caractérisée, grâce notamment aux travaux de deux élèves de Jost, Nathalie Josso et Bernard Vigier. Il est intéressant de noter qu'il faut, pour obtenir une virilisation complète, la convergence des sécrétions des deux structures principales du testicule foetal, le tissu interstitiel qui produit la testostérone, et le tissu séminifère qui produit l'AMH.

D'o¯ un large spectre d'anomalies anatomiques et fonctionnelles lorsque ces deux sˇcrˇtions ne sont pas effectives ou efficaces. Comme on le verra dans le corps du texte, la prˇsence ou l'absence d'AMH permet d'ˇlucider la gˇn¸se de bon nombre d'anomalies de dˇveloppement du tractus gˇnital interne, ce qui justifie de doser l'AMH devant tout syndrome avec anomalie de la diffˇrention sexuelle.

Marc ROGER

 

PORTRAIT

L'AMH et sa famille

L'AMH est une glycoprotéine qui fait partie de la superfamille du TGFß (Transforming Growth factor ß). D'autres membres de cette famille sont bien connus des endocrinologues: ce sont les activines et les inhibines. Comme ces molécules, l'AMH est un dimère stabilisé par des ponts disulfures. La masse moléculaire apparente du dimère est de 140 kDa.

Le gène de l'AMH est relativement court, et ne comprend que 5 exons. Le cinquième exon a une forte homologie avec les gènes des autres membres de la famille. Fait intéressant, ce gène n'est pas localisé sur un chromosome sexuel mais sur le chromosome 19, comme d'ailleurs le gène du TGFß. Les mutations du gène de l'AMH sont responsables d'un syndrome autosomique récessif de persistance des canaux de Müller chez un sujet mâle.

Le récepteur de l'AMH

Ce récepteur a été cloné en 1994. Il fait partie de la superfamille des récepteurs transmembranaires à sérine/thréonine kinase de type II. Il est présent sur les cellules mésenchymateuses adjacentes aux canaux de Müller. On a démontré aussi qu'après la naissance, il était exprimé dans les cellules de la granulosa et dans les cellules de Sertoli, ce qui suggère un rôle de l'AMH sur les gonades. On connait d'ores et déjà des mutations du gène de ce récepteur responsables d'une résistance à l'AMH.

L'AMH pendant la vie foetale: la période de gloire.

L'AMH est produite exlusivement par les cellules somatiques des gonades, et cela dans les deux sexes. Mais dans l'ovaire, les cellules de la granumosa semblent ne produire l'AMH qu'après la naissance et en faible quantité, alors que les cellules de Sertoli du testicule foetal en produisent énormément. Cette production est très précoce: elle survient dès la huitième semaine après la conception et reste importante jusqu'à la naissance. Apparemment la production d'AMH pendant la vie foetale n'est pas freinée par le pic foetal de testostérone.

A quoi sert l'AMH après la naissance ?

Après la naissance, la production d'AMH reste élevée chez les garçons jusqu'à la puberté, âge où ses taux circulants diminuent progressivement. Comme cela a été bien démontré par l'équipe de Nathalie Josso, la production d'AMH après la naissance est très dépendante de la production de testostérone qui est un inhibiteur puissant de sa sécrétion. On verra plus loin l'intérêt sémiologique de ce mécanisme de régulation. Par ailleurs, il est démontré chez la souris que l'AMH a un effet inhibiteur sur le développement des cellules de Leydig et sur la production de testostérone. Il y aurait donc un boucle régulatrice testostérone -----> AMH -------> testostérone.

Quant à son rôle éventuel sur l'ovaire, il reste à déterminer, mais il est assuré que le récepteur AMHRII est exprimé dans les cellules de la granulosa.

 

 

 

Comment se servir du dosage de l'AMH ?

Il découle des données exposées ci-dessus que l'AMH est un marqueur des cellules de Sertoli immatures. Mais les cellules de la granulosa, qui chez la femme adulte ne sécrètent pratiquement pas d'AMH, en sécrétent en quantité appréciable lorsqu'elles sont tumorales. Les indications du dosage sont donc claires:

1) Anomalies de la différenciation sexuelle

Les taux d'AMH sont très élevés dans deux syndromes maintenant bien définis, l'insensibilité aux androgènes (ou testicule féminisant) et la résistance à l'AMH due à une mutation du récepteur.

Dans le syndrome d'insensibilité aux androgènes, le dosage de l'AMH démontre, même très tôt avant la puberté, alors que la sécrétion de testostérone n'est pas encore significative, la présence de tissu testiculaire. De plus après la puberté, les taux d'AMH ne sont pas freinés par la testostérone dont le récepteur est inactif.

D'une manière générale, le dosage de l'AMH est indipensable devant tout syndrome évoquant une anomalie de la différenciation sexuelle: cryptorchidie bilatérale, où la présence d'AMH permet d'éliminer l'anorchidie, pseudohermaphrodismes et hermaphrodisme vrai.

Les syndromes associant un phénotype extérieur masculin et la présence de structures internes mullériennes relèvent de plusieurs étiologies dont deux sont bien caractérisées:

- les mutations du gène du récepteur de l'AMH, où les taux d'AMH sont élevés, témoigant de la résistance à l'AMH

- les mutations du gène de l'AMH, où l'AMH est indétectable ou à la limite de détection.

2) Les tumeurs de la granulosa

Au même titre que l'inhibine B, le dosage de l'AMH est un bon marqueur de l'évolution des tumeurs de la granulosa. Sa remontée en cas de récidive est extrêmement précoce, beaucoup plus précoce que celle de l'estradiol, et permet de prendre en temps utile les mesures thérapeutiques appropriées.

En conclusion, le dosage de l'AMH s'est imposé ces dernières années comme un index diagnostique précieux dans l'exploration des anomalies de la différenciation sexuelle, et comme un paramètre pronostique indispensable au suivi des tumeurs de la granulosa.

Najiba LAHLOU

 

 

A comme AMH

Fiche d'identité

HORMONE ANTI-MULLERIENNE

Nature

Glycoprotéine dimérique

Sources

Sertoli et Granulosa

Récepteur

Transmembranaire

à sérine / thréonine kinase type II

Fonctions

Prénatale: régression des canaux de Müller

Post-natale: régulation de l'activité

endocrine des gonades ?

Forme circulante

Libre ?

Unités usuelles

pmol / l

Taux sériques

Garçon impubère: 100 - 800

Homme adulte: 0 - 100

Femme adulte: 0 - 50

Intérêt sémiologique

Anomalies du tractus génital interne

Persistance des canaux de Müller

Pseudo-hermaphrodismes

Hermaphrodisme vrai

Testicule féminisant

Cryptorchidie

Tumeurs de la granulosa

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