G comme GnRH

 

   Portrait

La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) ou Gonadolibérine (nomenclature chimique internationale) ou Gonadoréline (dénomination de la pharmacopée internationale) est l'hormone hypothalamique qui commande la sécrétion des gonadotropines hypophysaires. Son existence avait été postulée dès les années 50 dans le laboratoire de Harris à Londres où travaillait Andrew Schally. Mais ce n'est que 20 ans plus tard que Schally dans son laboratoire aux Etats Unis caractérisa complètement l'hormone à partir de quelques milliers d'hypothalamus de porc, découverte qui lui valut le Prix Nobel de Médecine.

C'est un décapeptide dont la structure est très conservée chez les vertébrés, ce qui témoigne de son importance. En médecine, l'hormone connait une énorme fortune en physiologie, en diagnostic et en thérapeutique.

 

Les neurones à GnRH: le générateur de pulsations

Depuis les années 70, on sait que la sécrétion des gonadotropines, et tout particulièrement de la LH, est pulsatile. Il est démontré dans plusieurs espèces de mammifères que la pulsatilité des gonadotropines est la conséquence de la pulsatilité de la GnRH. Cette dernière est une propriété intrinsèque des neurones hypothalamiques à GnRH: des explants hypothalamiques comme des neurones hypothalamiques en culture sécrètent la GnRH de façon pulsatile. De plus, l'ensemble des neurones hypothalamiques secrètent de façon concertée et forment un réseau fonctionnel appelé " générateur des pulsations de GnRH ".

 

Ontogénèse du générateur des pulsations de GnRH

Il existe dans la vie de l'individu trois périodes où le générateur de GnRH est hyperactif:

1) La période foetale, à partir de la 10ième semaine de grossesse, où les cellules gonadotropes commencent à sécréter de grandes quantités de gonadotropines, avec prédominance de la FSH chez les foetus féminins.

2) La période immédiatement post natale, entre le 3ième et le 6ième mois chez le garçon, pendant toute la première année chez la fille, où il existe une vague sécrétoire, avec là encore, prédominance de la LH chez le garçon, de la FSH chez la fille.

3) La période pubertaire, où l'amplitude des pulsations de LH et FSH augmente progressivement dans les deux sexes.

En fait, il n'existe guère qu'une période de la vie où l'hypothalamus gonadotrope apparaît quiescent: entre les âges de 2 et 6 ans environ. Cette inhibition porte essentiellement sur l'amplitude des pulsations plus que sur leur fréquence (du moins dans l'espèce humaine) et c'est la levée de cette amputation de l'amplitude qui permet le démarrage de la puberté.

 

La GnRH en médecine: injection unique, injection répétée, administration continue

Dès 1971, la GnRH a été utilisée dans des indications diagnostiques: l'injection intra-veineuse unique d'une dose de 100 mg entraîne une libération massive de la LH et de la FSH disponibles, ainsi que de la sous-unité alpha libre, puis une néosynthèse progressive des gonadotropines. La réponse au test est un des meilleurs index du degré de maturation de l'hypothalamus gonadotrope et de la tonicité des neurones à GnRH.

Les injections massives paradoxalement inhibent les sécrétions gonadotropes comme l'a montré Knobil chez le macaque: la perfusion continue de GnRH supprime complètement la sécrétion des gonadotropines, alors qu'une injection pulsatile peut induire une puberté précoce. Les conséquences de cette découverte ont été énormes: d'une part le traitement par pompe pulsatile est le traitement de choix des déficits hypothalamiques, d'autre part l'utilisation de superagonistes de GnRH à action très prolongée permet de freiner la sécrétion des gonadotropines soit pour faciliter la manipulation pharmacologique de l'ovulation, soit comme traitement des pubertés précoces, soit comme traitement adjuvant des cancers gonado-dépendants.

 

Les mutations du gène du récepteur de la GnRH

La GnRH exerce son action par l'intermédiaire d'un récepteur présent dans la membrane des cellules gonadotropes. Il fait partie de la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires, comme ceux des gonadotropines. Ces toutes dernières années on a décrit plusieurs cas de mutations du gène de ce récepteur, responsables d'un hypogonadisme hypogonadotrope. Curieusement, malgré la perte de fonction du récepteur, certains de ces hypogonadismes sont sensibles à l'injection pulsatile de GnRH alors que d'autres y sont totalement résistants. Il semble au total justifié, devant un hypogonadisme hypogonadotrope, de chercher ce type de mutation au même titre que les mutations responsables du défaut de migration des neurones à GnRH depuis la placode olfactive jusqu'à l'hypothalamus (syndrome de Kallmann-De Morsier).

En conclusion, les découvertes de la GnRH et de son récepteur figurent parmi les plus fécondes des trois dernières décennies puisque les applications concernent la pédiatrie, l'endocrinologie, la thérapeutique des cancers, et le traitement de l'infertilité. On peut regretter que Knobil, qui a tant fait pour nous aider à comprendre la physiologie de l'hypothalamus gonadotrope et qui a ouvert tant de voies à la thérapeutique par GnRH et par les superagonistes de GnRH n'ait pas été lui aussi honoré d'un Prix Nobel.

 

Najiba LAHLOU et Marc ROGER

 

G comme GnRH

Fiche d'identité

 

GnRH

Agonistes de GnRH

Nature

Decapeptide

Deca- ou Nonapeptides

Sources

Hypothalamus

Industrie

Sécrétion

Pulsatile

Demi-vies

8 et 15 minutes

20 et 50 minutes

Taux sériques

Indétectable en périphérie

Concentrations utiles

> 50 pg/ml

Récepteurs

Transmembranaires, situés sur les cellules gonadotropes

Fonctions

Stimule la synthèse et la libération des gonadotropines

Utilisation diagnostique

Test LHRH

Utilisation thérapeutique

Pompe pulsatile à LHRH pour le traitement des déficits gonadotropes

Induction de l'ovulation

Inhibition des gonadotropines

Effets pharmacologiques

Injection unique: libération de la réserve, puis néosynthèse

Injection pulsatile: sécrétion pulsatile de FSH, LH et sous-unité alpha

Injection unique: libération de la réserve et néosynthèse puissante pendant 24 heures

Injection répétée ou continue: suppression des gonadotropines

+ sécrétion forte mais non pulsatile de sous-unité alpha

Effets secondaires

Hyperstimulation ovarienne possible, avec grossesse multiple

Hyperstimulation ovarienne possible

Aggravation possible d'un cancer de la prostate

Hyperstimulation possible d'un adénome gonadotrope méconnu

Bouffées de chaleur, rash

Formes pharmaceutiques

Solution injectable IV

gonadoréline 50 g par ampoule

Solution pour pompe pulsatile:

gonadoréline lyophilisée 0,8 et 3,2 mg

Solution injectable SC ou IV

Solution nasale (N)

Formes à libération prolongée (LP) SC ou IM

Présentations commerciales

Stimu-LH Ferring

Lutrelef Ferring

Decapeptyl Ipsen (SC, LP-IM)

Enantone Takeda (LP-SC ou IM)

Suprefact Hoechst (SC et N)

Synarel Monsanto (N)

Zoladex Zeneca (LP-SC)

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